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02-26

2024

肾病月月坛(第22期) | Alport综合征的精准诊断与治疗
发布者:欧蒙
浏览量:1485

       2024年2月20日,由北京中西医结合学会肾脏病专业委员会举办的《肾病月月坛(第22期)——Alport综合征的精准诊断与治疗》于线上成功举行。本次论坛由北京中西医结合学会肾脏病专业委员会主任委员、北京中西医结合肾脏疑难病会诊中心主任、解放军总医院谢院生教授担任大会主席,北京大学第一医院丁洁教授、解放军东部战区总医院曾彩虹教授作为讲课嘉宾,上海交通大学医学院附属儿童医院黄文彦教授、上海中医药大学附属龙华医院王琳教授、新疆维吾尔自治区中医医院何卫教授、上海交通大学医学院附属瑞金医院潘晓霞教授以及上海交通大学医学院附属新华医院张翀教授作为本次大会的讨论嘉宾。

谢院生教授致辞

       谢教授代表北京中西医结合学会肾脏病专业委员会、北京中西医结合肾脏疑难病会诊中心以及一味书院对各位专家、各位同仁及各位朋友参加本期“肾病月月坛”表示热烈的欢迎和衷心的感谢,同时祝大家新春快乐,龙年大吉。

       谢教授简单介绍了“肾病月月坛”的历史,“肾病月月坛”是在2022年5月疫情防控期间开始的线上学术交流活动,每个月第3周的周二晚上19:30-21:30开展,其形式是讲座与讨论相结合;论坛内容以临床问题和临床需求为导向,通过中医和西医的结合、肾科和其他学科的结合,以期提升肾脏病相关领域的诊疗水平。本期讨论和交流的主要内容是Alport综合征的精准诊断与治疗,邀请的讲者和讨论嘉宾都是在该领域有很深造诣的专家,相信能为大家带来有价值的内容。

丁洁教授发表演讲

讲题:Alport综合征诊治专家共识的解读与经验分享

基因检测在Alport综合征的确诊、遗传分型、预测疾病进展、指导治疗及产前基因诊断等方面发挥着重要作用。

       “基因检测在Alport综合征的确诊、遗传分型、预测疾病进展、指导治疗及产前基因诊断等方面发挥着重要作用。”

       丁洁教授围绕“Alport综合征疾病名称及定义”、“新版共识的制定背景”、“重点内容解读/导读”三大主要内容对Alport综合征诊治专家共识(2023版)进行了精彩的解读。

       丁教授介绍到Alport综合征诊治专家共识(2023版)内容丰富,包括以下多个方面:遗传方式及致病基因、临床病理表现、基因检测、诊断标准、鉴别诊断、Alport综合征的治疗、Alport综合征的管理等。丁教授选取了重点内容进行分享:1、遗传方式及致病基因部分,丁教授强调了双基因Alport综合征。基因检测显示COL4A3、COL4A4、COL4A5中同时有两个基因具有致病性变异,包括COL4A3致病性变异合并COL4A4致病性变异(顺式或反式遗传)及COL4A5致病性变异合并COL4A3或COL4A4致病性变异。2、临床病例表现方面,丁教授讲到了免疫荧光、电镜检查。对于免疫荧光,Alport综合征患者肾脏组织以及皮肤组织基底膜α(IV)链免疫荧光染色作用及意义,尤其强调不可仅以该检查结果正常作为除外Alport综合征的证据。3、Alport综合征基因检测方面,丁教授提到本次共识根据临床实践,综合考虑基因检测在Alport综合征临床诊治过程中的可及性和必要性及患者的经济负担等,做了科学的推荐及建议:包括推荐、建议、考虑基因检测的三种情况。丁教授在基因变异的多样性及特殊遗传现象部分,针对甘氨酸(Gly)错义变异、深部内含子变异、体细胞或生殖细胞嵌合导致的Alport综合征、双基因Alport综合征等内容,分别列举了临床有代表性的珍贵案例。4、丁教授还强调了治疗目的是减少蛋白尿,延缓疾病进展。需要多学科合作,加强疾病管理,提高患者生存质量。

       最后,丁教授提到她已对罕见病/罕见肾脏病关注了数十年,2012年建立了中国儿童遗传性肾脏病的第一个在线的多中心临床注册登记系统。丁教授号召要重视罕见病的患者组织,十年前Alport综合征的患者和家属就成立了中国Alport综合征家长协会,丁教授带领该组织参加了多项国际交流,共同努力提高Alport综合征等罕见病的认知、诊治水平以及推进相关工作。

曾彩虹教授发表演讲

讲题:Alport综合征诊治的经验分享

目前Alport综合征已报道的致病基因有COL4A3、COL4A4、COL4A5基因。

       曾教授围绕疾病发病机制、致病基因、遗传方式、疾病治疗等多方面进行了介绍,通过列举多个临床实际案例,精彩、详细地分享了Alport综合征诊治的经验。

       曾教授首先讲到Alport综合征(AS)是一种以进行性肾功能减退和肾小球基底膜结构异常伴神经性耳聋和眼病为临床特征的遗传性疾病,并详细讲解了其发病机制为编码IV胶原α链的基因突变导致基底膜结构及功能改变。接着曾教授讲到该疾病的遗传方式,根据患者所携带致病性变异的基因不同,Alport综合征包括XLAS、ARAS、ADAS及近年发现和提出的双基因Alport综合征4种类型。

       曾教授强调了电镜是Alport 综合征诊断的关键,Alport综合征特征性病理改变为电镜下GBM弥漫增厚或厚薄不均,致密层分层、撕裂、内外侧缘不规则,呈篮网状改变。同时曾教授也讲到免疫荧光染色肾小球GBM及皮肤IV型胶原染色异常有助于诊断分型。此外,曾教授强调基因检测是Alport综合征确诊的关键。在治疗预后的内容里,她讲到不同分型预后有差别,例如ARAS长期预后较差,而ADAS长期预后较好。并且COL4A3/4/5基因突变类型与AS预后密切相关。

       最后,曾教授提到RAAS阻断剂常用药物:血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitor,ACEI)和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(angiotensin Ⅱ receptor blocker,ARB)有助于改善预后。


【专家观点荟萃】

黄文彦  教授 :

       黄文彦教授首先表达了尽管Alport综合征属于罕见病,但随着认识的不断增加,尤其分子诊断技术的广泛开展,Alport综合征诊断率明显提高,漏诊减少,比如上海儿童医院2010年前每年确诊Alport综合征的患者从1~2个增加到目前20~30个,约占住院病人的1%,所以概率还是较高的,需要临床更多的关注。同时黄教授认为我们现行的诊疗规范、分子诊断依旧不是特别完善,在减少漏诊的同时误诊也屡见不鲜,尤其是部分儿童患者,肾活检电镜不典型,基因检测是符合的,但是没有进行临床验证,因此可能导致误诊,也有部分患者血尿检测α5突变,就诊断为Alport综合征,最后发现是IgA肾病等;因此强调临床中功能验证的重要性。上海市儿童医院对该类病人均需进行功能验证以免误诊。另外关于Alport综合征的治疗,目前共识推荐的主要是RAAS抑制剂,而黄教授正在进行的研究发现羟氯喹的治疗也非常有效。随后谢院生教授对黄教授的观点进行了总结,并表示对羟氯喹研究成果非常期待。

王琳  教授 :

       王琳教授认为中西医各有千秋,而中西医结合对疾病的诊疗可能更有意义。从中医角度看,肾是生命的基础和源泉,是五脏阴阳之根本,Alport综合征是眼、耳、肾共同发病体现了中医的“藏窍理论”,就是我们看到人体外部的临床表现就可以知道脏腑的病变,这也是古人智慧的结晶。现在随着基因检测的普遍,我们诊断疾病更精准,但是在治疗方面依然有些受限,中医就可以发挥一定的作用,中医常说肾开窍于耳,在经络上亦是如此,我们可以通过刺激耳穴的经络等达到治疗耳部疾病或者肾脏疾病;另外我们也可以根据耳的状态来判断肾的功能是否正常,“肾主藏精”,而精又与耳有着密切的关系,如果肾气不足,则会出现耳聋、耳鸣等症状,所以中医在治疗耳鸣、耳聋、听力下降时,经常就会用到补肾填精的方法;对于眼睛,中医经典理论“肝受血而能视”,就是肝功能正常,眼睛才能视物、辩形、查色,“肝肾同源”,当肾元亏虚或者先天禀赋不足,就表现出眼睛的一些疾病症状,即肾耳目同病的病理关系。随后王琳教授分享了陈以平教授“斡旋三焦”治肾病的一些临床经验,从中医辨证角度认为Alport综合征导致血尿主要是阴津不足、阴虚生内热、灼烧脉络引起,治疗急需要滋肾止血,可以用六味地黄丸和二至丸的方药加减,对于蛋白尿为主的患者需要重视健脾益肾的治疗,可以使用参芪地黄汤进行治疗;对于肾功能减退的患者主要从虚痰瘀毒方面进行治疗,对应的,可以使用一些祛瘀通络软坚散结的药物。另外,Alport综合征儿童患者居多,而儿童是阳强阴弱之体,生长机能旺盛,但脏腑没有发育完全,因此主张在患儿病情稳定或缓解期以膏方调补为主进行治疗,从而保护肾脏功能。

儿童患者是否可以使用六味地黄丸?

       王琳教授:一般的情况下,如果患者不是湿热显著,或者不是阳虚特别显著,那六味地黄丸就是底方,然后在这个基础上再进行辨证的治疗。因为儿童生长机能很旺盛,但脏腑未发育完全,所以常表现为阳常有余,阴常不足,就适合使用六味地黄丸,但还是需要结合具体的情况具体分析。

何卫  教授 :

       何卫教授结合个人的工作经验,提出成人肾病医生在会诊儿童泌尿系统疾病的时候,尤其对于有临床症状的患儿需要留意Alport综合征的可能,在工作中也需要加强与儿科医生的交流以提高Alport综合征的诊断;另外何教授提及 Alport 综合征家系谱图的绘制对疾病的诊断、治疗都至关重要。

       谢教授随后也肯定了儿科和内科结合的必要性,同时也提到中西医结合、临床和病理的结合,这三个都结合起来对疾病的精准诊断和有效治疗就会更加的精准。

潘晓霞  教授 :

       潘晓霞教授表示在Alport综合征的基因检测开展后,我们不仅发现双基因突变这一新的遗传方式,而且发现遗传方式由之前的80%为X伴性遗传到现在X伴性遗传与常染色体遗传几乎各占一半,这个认识和发展日新月异。随后潘教授提出几个问题,关于Alport综合征的诊断:1.现阶段发现基因变异比较容易,但是如何确定这个变异是具有致病性?2.部分患者临床症状和病理都比较符合Alport综合征,但是基因检测未检出,因为目前的基因检测主要针对的是外显子区,当变异发生在内含子区时不易发现,此外对于X伴性遗传的女性患者和常染色体遗传患者,目前基因检测方法存在一些缺失,这类患者又该如何诊断,是否有新的检测方法帮助临床诊断这些患者?此外,关于“双基因”的改变,是否有发现IV型胶原的一个链合并其他基因比如足细胞相关基因的改变,就是不同蛋白的双基因的改变,这类患者是两种疾病一起诊断,还是考虑倾向于某一个疾病?

       此外,有关Alport综合征肾脏病理表现,临床中发现并不是所有的患者都表现为典型的IV型胶原免疫荧光改变或者电镜显示肾小球基底膜(GBM)弥漫薄厚不均、分层、网篮样改变,部分患者尤其X伴性遗传女性和常染色体遗传患者可能只表现弥漫GBM变薄,甚至GBM无明显特异性的改变,这个时候通过病理来诊断则比较困难。

       潘晓霞教授针对病理分享了自己的心得,第一是泡沫细胞的发现,如果不是肾病综合征的患者,则需要考虑排除Alport综合征;第二是GBM开放不好,银染色偏淡,需要特别注意是否为Alport综合征,尤其是有家族史的患者。

       最后潘教授提到目前Alport综合征没有特异性针对性的治疗方案,尤其是成人科诊断的患者往往比较后期,已经有大量的蛋白尿,这时候用RAAS效果比较差,因此更注重遗传咨询和家系调查,对于生育期的患者,可以更早的介入,通过优生优育来阻断后代的疾病发生。

       随后各位专家针对Alport综合征的诊断进行了讨论。

       丁洁教授回答关于深部内含子,做尿的脱落细胞是个非常好的途径,因为如果Ⅳ型胶原α3、α4链在皮肤或者外周血上几乎没有表达是做不了常隐的α3、α4链mRNA检测,但是尿脱落细胞中有足细胞。报道的CASE就是通过检测尿脱落细胞mRNA分析联合DNA分析进行验证,找到并确定COL4A4深部内含子变异。

如果是α3、4链编码基因出现问题,同时家族史不明确,没有做肾穿的这类患者究竟是常染色体显性遗传的Alport综合征还是基底膜肾病?

       丁洁教授:对此表达了几个自己的诊断原则,首先一点需要患者家属去做尿检,从而寻找家族史,不能只听患者的“自我讲述”,另外就是对于蛋白尿发生时间,发病的早晚来判断,发病早就需要把遗传往前考虑,还有就是随访,对重点患儿需要做到密切随访,一定要叮嘱家属重要检测项目必须要定时去做。

薄基底膜肾病是否可以归到Alport综合征?

       丁洁教授:表示她个人是倾向于不归的,因为是属于不同层面、不同的角度,如果从病理上它仅仅就是薄基底膜肾病,没有其他情况,也关联不到Alport综合征,那它就是薄基底膜肾病;另外从人文角度来说,如果归到Alport综合征,患者的心理负担会很重,这也是需要去考虑的。谢教授非常赞同这一观点,因为一旦给患者戴上慢性肾衰竭和Alport综合征的帽子,患者的生活会遭到很大的影响,所以诊断的时候,明知道这些患者可能最后的结局不是很好,但是在还没到发生不良结局的时候,会尽可能安慰病人,不要让疾病过早规划他的人生。

关于治疗的问题,现在都提倡早期使用ACEI和ARB,但对于本身血压就偏低的患者应该如何使用ACEI和ARB?另外何时停止使用?

       丁洁教授:关于ACEI和ARB的使用,我们更倾向于先使用ACEI,因为ARB片剂的剂量比较大,小儿童应用有“掰药片”的难度;另外一方面,血压过低可以从小剂量开始,慢慢增加剂量,部分患者是可以耐受的,到了成人,已经有比较典型的蛋白尿了,这个时候使用RAAS阻断剂可能作用不是很明显。丁洁教授还指出环孢素A因为有足细胞的骨架稳定作用,在蛋白尿的较多时可以短期、相对小剂量使用环孢素A,让尿蛋白降下来,然后再ACEI/ARB长期使用;停药主要就是看肾功能。

关于SGLT2抑制剂和非奈利酮治疗Alport综合征的经验?

       SGLT2抑制剂,对于降蛋白尿还是有些作用,但是需要密切关注肾功能,肌酐水平是否会在短期内出现升高,用药过程如果肌酐升高超过基线20%,那么就需要谨慎。

张翀  教授 :

       张翀教授表示SGLT2抑制剂在机制上主要改善肾小球内的血流动力学,理论上来说也能达到治疗的效果,只是没有好的研究数据支撑,后期我们也可以去进行SGLT2抑制剂在治疗Alport综合征的疗效、时机、以及联合RASi去治疗,观察联合使用是否有进一步的疗效等等这些方向去研究应该会有一定的意义。张翀教授还提到随着第三方基因检测的普遍,漏诊率在降低的同时,因为错误解读基因检测报告而产生的错诊为Alport综合征的情况在明显增多。在临床上可能会遇到通过基因检测发现未经证实的基因突变,这个突变是否属于致病突变并不明确,尤其是肾脏病理模棱两可、家族史调查有价值信息较少的前提下,造成将非Alport患者错误诊断为该疾病。如果误诊为Alport综合征,可能治疗就会相对比较保守,导致错过了原本应该接受的病因治疗的时机。因此张翀教授考虑是否可以组建一个类似临床数据库的云端,将已经判定为不致病的基因放进数据库内,并提供相关证据,就可以一定程度上避免其他同行,特别是研究条件相对不足的机构误诊该疾病。

       最后,谢院生教授对本次论坛进行了总结:

       第一,Alport综合征是临床上最常见的一种遗传性肾小球病,临床表现以血尿、蛋白尿、进行性肾功能减退为特征,如果青少年患者有以上症状就需要考虑是否为Alport综合征。诊断过程中,要详细地询问病人家族史,绘制家系遗传图谱,如果家族中有两个以上类似病症患者,特别是男性的病情比女性重,那么Alport综合征的可能性更大,如果同时伴有听力障碍,可能性就又会增加,一旦发现这种情况,就需要进一步检查,包括肾活检、基因检测等。

       基因检测的目的有两个,第一是明确诊断,第二是排除。加强基因检测可减少漏诊,正确地解读基因检测报告可以减少误诊。因此加强基因检测和正确解读基因检测报告都非常重要。明确诊断可以减少误诊误治。

       第二,Alport综合征的遗传方式,到目前为止已知有四种,第一就是COL4A5基因突变所致X连锁显性遗传Alport综合征(X-link Alport syndrome,XLAS),比较常见,误诊率也相对较低。第二种是COL4A3或COL4A4基因纯合或复合杂合突变所致常染色体隐性遗传Alport综合征(autosomal recessive Alport syndrome,ARAS)。第三种是COL4A3或COL4A4基因杂合突变所致常染色体显性遗传Alport综合征(autosomal dominant Alport syndrome,ADAS)第二、第三种需要结合临床症状、病理以及家族史甚至预后进行诊断,因为这两种基因突变可以诊断Alport综合征也可以诊断为薄基底膜肾病,确诊有时比较困难。第四种就是双基因遗传Alport综合征,一旦出现这种突变,患者症状都相对比较严重,误诊相对比较少。

       第三,Alport综合征的病理改变:光镜下,如果发现肾间质有泡沫细胞,则需要考虑该疾病。但确诊或者提供特异性的诊断依据时,还要通过电镜和免疫荧光检测,电镜如看到基底膜厚薄不均匀、撕裂、分层、呈网状,则高度怀疑该疾病。Alport综合征的免疫荧光检测很重要:正常人群IV型胶原的α3和α4在肾小球基底膜和远端小管基底膜表达,α5在肾小球基底膜、Bowman囊、远端小管基底膜和皮肤基底膜表达,肾小球基底膜的α3、α4和α5是结合在一起的,一条链异常会影响到同部位的另一条链的表达。X连锁Alport综合征的男性患者肾小球基底膜、Bowman囊、远端小管基底膜和皮肤基底膜α5缺失;常染色体隐性遗传的Alport综合征的患者肾小球基底膜α3或α4缺失,但Bowman囊和皮肤α5染色正常阳性。

       第四,病理检查可以为Alport综合征提供非常重要的诊断依据,但是对于肾小球基底膜变薄、厚薄不均或者撕裂,不是Alport综合征所特有的,需要进一步进行基因检测明确诊断。尤其是儿童Alport患者则需要特别注意,开始可以表现为薄基底膜,随后才出现基底膜的厚薄不均、分层和撕裂。

       第五,Alport综合征的治疗:一旦确诊,则需要尽可能早地使用ACEI或ARB,从小剂量开始,逐渐达到最佳的耐受量,对于延缓肾功能进展是有好处的,尤其是致病基因非截断突变的患者。关于SGLT2抑制剂,在成人、肾功能较好的时候也可以试用,但要注意防治尿路感染。由于环孢素A可以稳定足细胞骨架蛋白,如果出现大量蛋白尿,可以考虑短时间使用环孢素A,但要知情同意并注意防治副作用。

       第六,关于中医方面,可以辨证论治。儿童患者如果没有禁忌证,可以考虑使用六味地黄丸,因为儿童先天禀赋不足肾精缺失,用六味地黄丸滋阴补肾,可能有一定的帮助,但目前尚缺乏循证医学证据。

       总结过后,谢教授对所有与会的讲者、点评讨论嘉宾、听众及工作人员表示诚挚的感谢,感谢讲者及点评嘉宾的无私分享,感谢工作人员的辛苦付出。至此,本期论坛成功落下帷幕。