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08-19

2023

肾病月月坛(第16期) | 系统性红斑狼疮与狼疮性肾炎
发布者:欧蒙
浏览量:4976

       2023年8月15日,由北京中西医结合学会肾脏病专业委员会举办的《肾病月月坛(第16期)——系统性红斑狼疮与狼疮性肾炎》于线上成功举行。本次论坛由北京中西医结合学会肾脏病专业委员会主任委员、解放军总医院第一医学中心谢院生教授担任大会主席,北京大学第一医院张卓莉教授、中南大学湘雅三医院张浩教授作为讲课嘉宾,山东大学齐鲁医院杨向东教授、中国医科大学附属第一医院张榕教授、成都中医药大学附属医院陈明教授、武汉市第一医院熊飞教授以及广西医科大学第一附属医院莫汉有教授作为本次大会的讨论嘉宾。

谢院生教授致辞

       谢教授代表北京中西医结合学会肾脏病专业委员会对各位专家、各位同仁及各位朋友参加本期“肾病月月坛”表示热烈的欢迎和衷心的感谢。谢教授提到,现在医疗反腐如火如荼,有很多学术会议暂停或延期召开,但“肾病月月坛”依旧如期举办,这离不开政策的支持和大家的厚爱。谢教授引用今年8月7日国家文化和旅游部、中央宣传部等10个部门联合印发的《关于进一步加强论坛活动规范管理的通知》、8月15日国家卫生健康委就全国医药领域腐败问题集中整治工作发布有关问答以及咨询北京中西医结合学会的法人、秘书长后的结果,明确地告诉大家“肾病月月坛”合法合规、合情合理,可以正常开展。

       随后,谢教授介绍了“肾病月月坛”的历史,肾病月月坛已成功举办了15期,每期一个主题,内容包括:膜性肾病的中西医诊治、新冠肺炎相关多系统损害的诊治、肾脏疾病及风湿性疾病的辅助检查和报告解读、ANCA相关性血管炎及其肾损害的诊治等,深受广大医务工作者的欢迎和热爱,每期参会人数都达到15000人次左右。这也证明了“肾病月月坛”是组织规范、导向正确、效果优良、影响力大的论坛活动,应当大力支持、积极鼓励。

张卓莉教授讲座

讲题:系统性红斑狼疮的诊治

SLE诊疗挑战很大,仍需重点关注

       张教授指出系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)是自身免疫介导的、以免疫性炎症为突出表现的弥漫性结缔组织病。SLE的发生与遗传、性激素及环境等多种因素有关。随着SLE的发展,它可累及全身多系统脏器,且有反复复发与缓解的特点。随着人们对SLE认识的不断深入和诊疗方法的发展,SLE患者的短期生存率有大幅提高。但是,通过多项研究发现,SLE患者的预后较差,通常器官损伤和感染是其死亡的主要原因,因此,对于SLE的诊疗,它的挑战依然很大。此外,张教授指出,这些年,SLE的疾病分类标准也在不断更新,目前SLE临床常用分类标准主要有3个:1997年美国风湿病协会(ACR);2012年系统性红斑狼疮国际协作组(SLICC);2019年ACR及欧洲风湿病学协会(EULAR)联合制定标准。随后,张教授将以上几个分类标准的特点进行了简要地介绍,并指出《2020中国系统性红斑狼疮诊疗指南》推荐使用2012年SLICC或2019年EULAR/ACR联合发布的SLE分类标准对疑似者进行诊断。紧接着,张教授基于以上分类标准,对疑似SLE病例的诊断流程进行了详细地阐述。最后,张教授又对SLE的治疗展开了介绍,她指出,对于SLE的治疗,在2014年首次提出了SLE达标治疗,SLE-T2T治疗目标就是缓解或低疾病活动度状态(LLDAS)。达到LLDAS的患者器官损伤风险显著降低34%,同时也可降低SLE患者的死亡风险。对于SLE治疗药物的选择,激素确实是很好的治疗药物,但是,张教授强调,在应用激素治疗时,也要考虑它会造成的过多伤害,合理制定药物治疗方案,合理使用药物剂量。同时,张教授也介绍了一些作用于SLE的新药物,包括一些生物制剂或靶向药等,指出这些新型药物对SLE的治疗也将会有很好地辅助作用。

张浩教授讲座

讲题:狼疮肾炎的诊治

LN的治疗需要从诱导到维持连续的长期治疗,合理制定治疗方案意义重大

       张教授指出SLE是我国最常见的自身免疫性疾病之一,且肾脏最常受累。40%-60% 的SLE患者常伴有狼疮性肾炎(LN)。LN是引起SLE 死亡的主要危险因素。LN临床表现多样、复发率高,其病变持续进展和复发还可导致慢性肾脏损害,甚至终末期肾病,危害性极大。因此,对它的早诊早治尤为重要。随后,张教授简要地综述了LN的发病机制、诊断、病理分类及治疗方法等相关进展。尤其对LN的治疗方面,张教授进行了大篇幅的介绍。他指出,LN的治疗需要从诱导到维持连续的长期治疗,治疗期间需要定期随访。评估肾脏及SLE的治疗反应和复发。现有的LN治疗药物主要可分为三大类:1.羟氯喹、糖皮质激素等的基础用药;2.作用于T、B细胞的免疫抑制剂;3.贝利尤单抗、利妥昔单抗等精准靶向药物。肾脏病理类型及病变活动性是选择LN治疗方案的基础。治疗方案和药物剂量还应根据患者的年龄、营养状态、肝功能、感染风险、肾脏损伤指标等情况进行个体化选择。此外,在如何改善LN患者预后方面,张教授对当前国内外最新的LN相关的三大指南里的6条相关推荐建议进行了一一解读。主要包括,1.进行及时地严格地肾活检;2.力求诱导期快速缓解;3.进行长期治疗,防止复发;4.合理减停激素和免疫抑制剂,减少治疗相关不良反应;5.保留肾功能,提升生存率;6.加强多学科建设,进行综合管理。最后,张教授对LN的新型治疗药物进行了展望。


【点评讨论】

杨向东 教授

       杨教授首先对能够受邀参加本期月月坛表示感谢,本期月月坛的两个讲题都非常精彩,内容丰富。像SLE和LN,确实是肾内科经常会遇到的一类疾病。杨教授作为肾内科的医生,在临床实践中也经常遇到SLE、LN的患者以及一些不常见的肾脏外受累的患者。杨教授对以上两个讲题进行了简要地总结,并发表了一些自己的见解。第一,从诊断方面,她指出,现在有一系列自身抗体检测以及国内外相关的诊断标准,临床医生通常基于此诊断,综合评判患者的疾病活动度评分。但是在临床实践中,患者的临床表现有很大的异质性,有的甚至不完全符合相关的诊断标准,那对于这类患者,该如何去诊断,如何去评分,确实是对临床诊疗的挑战。对此,杨教授指出,肾脏活检可以对这类病人提供有效的辅助诊断。此外,对于不接受肾脏活检的病人,建议结合临床经验及病人的病史、临床表现、实验室检查结果等进行综合评判。第二,在治疗方面,杨教授指出,目前国内外的相关诊疗指南和共识,对SLE、LN的治疗做了很全面的规定及各项管理措施。但是,有些病人根据指南里提供的治疗方案和管理去治疗,效果不是很好或存在复发等。对于这类病人的治疗,建议临床医生在治疗前把一些未发现的或没有处理好的诱因都考虑到,并且解决好。最后,杨教授对一些新型药物进行了介绍。她表示,生物制剂确实在SLE/LN治疗方面表现出了很好的效果,但是如何与传统的治疗药物(如激素、其他免疫抑制剂)进行搭配使用或替换使用,是一个需要关注的问题,并且需要一个合适的联合治疗方案。随后,杨教授利用自己的一个真实的病例,对激素药物与生物制剂如何使用进行了分享。同时,杨教授也分享了一个相关病例,对肾脏活检的重要性进行了阐述。她强调,她很赞同张浩教授的观点,即认为及时的甚至重复肾活检是非常重要的,它对患者的诊疗以及及时调整治疗方案等都意义重大,有助于改善患者的预后。

张榕 教授

       张教授首先感谢谢主任的邀请和介绍。张教授开门见山的指出风湿科医生通常从整体看待系统性红斑狼疮(SLE)的诊断、治疗和长期缓解。对于SLE如何实现达标治疗,这个“标”是什么?是LLDAS还是DORIS缓解?甚至要求泼尼松<5mg/日甚至零激素缓解,这对风湿科及肾脏科医生均是一个严峻的挑战。基于目前更多靶向药的使用,使患者可能有更好的达标,在此基础上对激素的维持剂量要求越少越好,究竟选择哪种免疫抑制剂或生物制剂最优,基于对狼疮治疗药物的研发中发现,狼疮的发病机制并不完全相同,导致临床表型不同,具有高度异质性。在狼疮发病机制中,I型-IFN通路激活很关键,常表现为关节炎、血管炎、C-反应蛋白增高等全身高炎症状态,通常没有肾脏受累,此时可能霉酚酸酯治疗无效,而甲氨蝶呤、来氟米特等可能疗效更佳。前面张浩教授讲到,狼疮中约75%的患者出现肾脏受累,可能与B淋巴细胞激活,产生大量致病性抗体(如抗双链DNA抗体),导致免疫复合物大量沉积,补体活化导致肾脏受累。张教授指出,狼疮患者肾脏受累其本身的表型也不同,在原有狼疮肾炎6个病理类型基础上,目前又分出足细胞病、血栓性微血管病(TMA),甚至在很多狼疮肾炎患者中存在抗磷脂抗体。综上,狼疮肾炎中除了B细胞活化外,还存在补体途径的活化,甚至mTOR通路的激活,所以狼疮肾炎发病机制并不完全相同,导致了肾脏临床表型不同,其治疗靶点也有所区别。如III型LN可能对环磷酰胺、霉酚酸酯有效,III/IV型+V型可能多靶点治疗更有优势。而在生物制剂中,研究证实贝利尤单抗对增殖性狼疮肾炎是有效的,但在膜性肾病中无效,而美罗华则对其有效。张教授强调,不同的狼疮或狼疮肾炎表型,归因于其背后的发病机制的不同,强调狼疮及狼疮肾炎的治疗一定要基于其免疫内表型,选择更具靶向性的免疫抑制剂或生物制剂,使狼疮治疗更加精准化、个体化,令患者尽早、尽快地达到临床缓解。接下来非常重要的环节是要维持长期缓解,才能够使患者复发风险降低,减少重要脏器的累计损伤,改善远期预后。张教授重点强调,在狼疮患者保持持续达标过程中,应尽可能将激素减到最小剂量,因为激素的使用是导致长期器官损伤最主要的因素。结合目前指南推荐,风湿免疫科在狼疮长期维持治疗阶段的主要治疗理念是强调羟氯喹联合小剂量免疫抑制剂,尽量减少激素用量,以改善患者慢性不可逆性脏器损伤指数(SDI)。

陈明 教授

       陈教授首先感谢谢教授的邀请。陈教授指出LN治疗的最终目标为长期保护肾脏功能,预防疾病复发,避免治疗相关的损害,改善生活质量,提高生存率。中医药在LN治疗中疗效显著。之后陈教授从中医对狼疮性肾炎的认识、辨证论治狼疮性肾炎策略及治疗狼疮性肾炎的临床感受三个方面展开讨论。其中对于辨证论治狼疮性肾炎策略,陈教授讲到要分期辩证治疗,LN的疾病存在一个明显的演变过程:表现为急性期的邪热伤阴,进展期热毒食气,迁延期损及阴阳呈现热毒炽盛,阴虚火旺,气阴两虚,阴阳两虚的转变过程。陈教授指出,在临床上常将LN应分成4型进行论治,热毒炽盛证、阴虚内热证、脾肾阳虚证、气阴两虚证。分别如下:1.热毒炽盛型:本型多见于狼疮性肾炎的活动期(急性发作期)。辨证依据:高热持续不退,烦渴喜冷饮,燥扰不安,甚至神昏谵语,面部对称性红斑,色泽鲜红或皮下红斑,关节疼痛,伴双下肢浮肿,或血尿,腰疼,舌质红或紫暗,苔黄,脉洪大,或玄脉。治法治则:清热解毒,凉血散瘀。遣方:清温败毒饮加减。2.阴虚内热:本型多见于狼疮性肾炎的亚急性期或轻度活动期。辨证依据:面色潮红,发斑,两目干涩,五心烦热,咽干口燥,发脱齿摇,腰膝酸软或疼痛,或长期低热,颧红盗汗,头昏耳鸣,溲赤便干舌嫩红或光剥,脉细数。治法治则:滋阴降火,解毒凉血。遣方:知柏地黄丸加减。3.脾肾阳虚:本型多见于狼疮性肾炎表现为肾病综合征的患者和慢性病变者。辨证依据:两颧红斑色暗,面色光白,全身乏力,畏寒肢冷,腰膝酸软,纳少腹胀,便溏尿清,或小便少不利,全身浮肿,腰以下肿甚,舌质淡有齿痕,苔白腻,脉沉细无力。治法治则:温补肾阳。遣方:金匮肾气丸合理中汤加减。4.气阴两虚:本型多见于狼疮性肾炎的非活动期。辨证依据:气短神疲,自汗心悸,头昏耳鸣,口干咽燥,五心烦热,或低热盗汗,舌红少苔,脉细数无力。治法治则:益气养阴。遣方:参芪地黄汤加减。气阴双补。最后,陈教授用24个字表达了LN治疗的临床感受:辨识动静,活用清解;活血化瘀,贯穿始终;中西结合,互资其长。

熊飞 教授

       熊飞教授非常感谢谢教授的邀请,很荣幸参加肾病月月坛这样高水平的学术会议。熊教授主要从以下三个方面进行了精彩点评。第一、强调狼疮在治疗过程中应该采取一个积极的态度。所谓积极的治疗,是指临床有活动病变,或者SLEDAI评分提示有病情活动,或组织病理学上有活动性的病变表现,建议积极去治疗。熊飞教授秉承的这个理念,主要来源于其早年间曾师从肾内科德高望重的叶任高教授,叶教授的这个观点是非常鲜明的,在该理念指导下的临床实践中也是非常受用的。积极的治疗狼疮活动是至关重要的。因为重症狼疮非常的凶险,要用血浆置换、免疫吸附、甚至大剂量激素冲击、丙球冲击、单抗的使用。在缓解期,通常主张小剂量激素维持,至减停,这也为小剂量免疫抑制剂的使用奠定了基础。随后,熊飞教授分享了一例自己诊治过的患者,该患者肾功能已经非常差,肾穿后发现是新月体,虽然有大部分是硬化性肾炎,但经过积极治疗,成功挽救了一部分可逆性病变,使肌酐从五六百降到一两百,极大程度的挽救了患者的肾功能。第二个观点,熊飞教授回忆当年跟随叶任高教授出门诊时,发现叶教授几乎每个狼疮的病人都用中医中药。叶教授是一个中西结合的大家,中医的造诣非常深。叶教授认为狼疮的病人在稳定期或疾病缓解期的治疗是让患者追求一种叫阴平阳秘,就是阴阳平衡的状态。这种状态使得狼疮患者可以很好的“带病延年”。虽然,我们可能无法去根治狼疮,但是我们可以非常好的控制病情,能够让患者像正常人一样的工作、生活。中西医结合治疗可以使很多狼疮患者的预后非常好。第三个观点,目前狼疮的发病机制其实还不是那么明确,目前我们使用的各种免疫抑制剂、生物制剂,实际上我们基本上是遵循的多靶点治疗,这种多靶点治疗是希望在某一个窗口或某一个机制上去抑制狼疮的活动、解决狼疮部分的问题。所以,多靶点治疗的这种观点,可以从中西医结合上面进行一个互补,最大程度上使狼疮患者预期寿命延长、生活质量提高,这也是我们医务工作者最终的目的。

莫汉有 教授

       莫汉有教授首先感谢谢教授的邀请,表示通过此次肾内科和风湿科MDT论坛收获很多。莫教授从三个方面进行了精彩分享与点评,第一、是关于激素用量的问题。从指南推荐的低疾病活动度(LLDAS)要求泼尼松要减到<7.5mg/日、疾病缓解要求泼尼松要减到<5mg/日,到今年EULAR明确提到,无论是LLDAS还是临床缓解或完全缓解都要求泼尼松减到<5mg/日。莫教授指出,实际在门诊可以看到很多这样的病人实际上病情已经非常稳定,其他的一些指标都已经非常符合LLDAS或者完全缓解的标准,但是这些病人仍然长期维持在≥10mg/日的剂量。这种情况需要我们对基层医院的医生进行一些相关的学术推广。基于激素对骨质疏松的影响,目前认为无论用的时间长短,无论使用剂量多少,都可导致GIOP的发生。此外,激素使用时间越长,剂量越大,越容易导致狼疮患者出现不可逆的器官损害。所以,要尽量将激素减至<5mg/日,甚至我们提出零激素的概念。那我们能不能做到呢?这就是我想谈的第二个问题,就是生物制剂的问题。在风湿性疾病中,目前类风湿关节炎的治疗已经进入了生物制剂的时代。我想狼疮很快也要进入到这个生物制剂治疗的时代。正是由于这些生物制剂的出现,使我们对于狼疮的发病机制、治疗靶点的研究越来越深入,也导致更多的生物制剂的出现,才有希望使这些狼疮病人可以达到零激素缓解。我们团队也做了贝利尤单抗、泰它西普的临床试验,近期也加入到了I型-IFN受体单抗的临床试验当中。这些生物制剂可以更好的帮助激素减量、重要脏器的保护以及预防复发,更快的实现达标治疗。第三个问题,是对于肾活检的问题。我们科室基本上狼疮的病人都去做肾活检,这已经形成了一种共识。但对于二次甚至三次的肾活检,我们往往会有所忽略,或者是我们重视的程度不够,刚刚听了张浩教授的讲座,尤其对于我们风湿科医院尤其要注意重复肾活检时机的掌握。我们在临床实践中也确实遇到一些狼疮肾炎的患者,或是治疗效果不佳,或者是复发,或出现一些其他的问题,重复肾活检后发现原有肾脏病理类型发生了转变。所以,对于我们风湿科医生来说,我们一定要重视肾脏活检,特别是要更加重视第二次的肾活检。

谢院生  教授

       最后,谢院生教授对本次论坛进行了总结:

       首先,从SLE诊断的角度来说,我们现在还是推荐2019年EULAR/ACR分类标准,其中,抗核抗体(ANA)滴度≥1:80是入围标准。在这个基础上,总积分超过10分,特别是有一条临床标准,则诊断是明确的,而且这个标准它的敏感性和特异性都比较高。但是,抗核抗体阴性并不一定完全排除狼疮。如果存在抗磷脂抗体阳性,有典型的狼疮表现,如IV型狼疮肾炎,SLE也不能够排除。

       第二、关于肾活检的问题,肾活检对于LN的早期诊断和精准诊断都是十分重要的,包括重复肾活检,病情需要时应该做,它对于判断是否有狼疮肾炎及其活动度、指导治疗和判断预后都是必不可少的,如果有临床肾损害的表现,毫无疑问应该做肾活检。

       第三、硫酸羟氯喹和糖皮质激素是系统性红斑狼疮和狼疮肾炎的基础治疗,这一点非常重要。对于激素治疗,过去的观点是不停药,现在的观点要尽可能小剂量,最好每天5-7.5mg以内,如果能实现零激素维持缓解则更好。停药以后有时候患者病情会复发,如果出现补体下降、抗双链DNA抗体滴度增高,则提示有复发的风险,此时该用的药物还是要用,除了激素,霉酚酸酯对于长期维持缓解也是有帮助的。治疗的原则是,既要想方设法保持病人缓解,又尽可能减少激素的用量,减少药物的副作用。

       第四、关于免疫抑制剂的合理应用。现在免疫抑制剂很多,包括霉酚酸酯、环磷酰胺、来氟米特、咪唑立宾、钙调磷酸酶抑制剂(他克莫司、环孢素),以及新型生物制剂,包括贝利尤单抗和利妥昔单抗等,这些药物可以单独使用,也可以多个药物联合使用,有一点就是要注意其治疗作用和它的副作用,尽可能使用其诱导缓解、维持缓解,又要减少副作用。对于狼疮肾炎,要根据病理分型进行治疗,对于IV型活动性狼疮肾炎的治疗,激素+环磷酰胺或霉酚酸酯治疗效果较好,贝利尤单抗效果也不错;对于V型狼疮肾炎, CNIs和利妥昔单抗疗效较好;难治性狼疮肾炎需要多靶点治疗,但是一定要注意权衡治疗的副作用和治疗的受益哪方面大?治疗失败的风险包括感染、疾病复发、疾病进展等,需要权衡利弊。疗效毫无疑问是重要的,但是防治药物的副作用也是非常重要的。基于此,我们要考虑到尽可能以最小的代价维持最好的疗效,用最小的药物剂量来维持最长期的疾病缓解。医生要把病人的生命放在第一位,第二位是器官的功能,第三位才是一些生物标志物。

       第五、中医中药治疗。中医中药是我们国家的宝贵财富,扶正祛邪、减毒增效对于SLE和LN的治疗是非常重要的。在中医治疗方面,可能要注意病人不同的时期,它的辨证是不一样的,其对应的治疗也不一样。比如,在狼疮活动发烧比较严重的时候,可能要清热解毒,以祛邪为主;当激素治疗过程中,出现痤疮、舌质干红等阴虚火旺表现时,可用知柏地黄丸滋阴降火;眼睛干涩的时候,用杞菊地黄丸效果很好;当出现脾肾阳虚的时候,可以用金匮肾气丸温补肾阳,这是在激素减量阶段容易出现的;到最后病人可能出现气阴两虚和阴阳两虚的表现,可能需要益气养阴。中西医结合,可以互相取长补短、减毒增效。

       最后,对于活动性SLE和LN的病人治疗要积极,有时候病情可以好转甚至透析患者可以摆脱透析。维持病人内环境的平衡和稳定,包括阴阳平衡、免疫平衡,使得病人能够长期缓解,延长寿命、提高生活质量是治疗的最终目的。

       总结过后,谢教授对所有与会的讲者、点评讨论嘉宾、听众及工作人员表示诚挚的感谢,感谢讲者及点评嘉宾的无私分享,感谢工作人员的辛苦付出。至此,本期论坛成功落下帷幕。